segunda-feira, 14 de abril de 2014

Sinvastatina e feridas crônicas

Experiências com o uso de SINVASTATINA tópica para a cicatrização de feridas provocadas em ratos diabéticos foram publicadas em 2012. Ainda não temos notícia de recentes desdobramentos desse trabalho (ver aqui).
Por outro lado, matéria publicada no BJD – British Journal of Dermatology em fevereiro do corrente, sugere que a Sinvastatina oral, na dose de 40mg/dia, pode ser um novo agente no tratamento das úlceras venosas.
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Foi a conclusão do estudo aplicado em 66 pacientes portadores de úlceras venosas, randomizado, com 32 deles fazendo uso de 40mg/dia de sinvastatina e os outros 34 servindo de controle. Foram escolhidas úlceras não infectadas com área igual ou menoR do que 10cm e a terapia compressiva, padrão ouro para esse tipo de ferida crônica, foi aplicada nos dois grupos e o tempo de tratamento foi de 10 semanas.
O tempo de cicatrização foi significativamente menor no grupo sinvastatina. Neste grupo 72% estavam com suas feridas cicatrizadas contra 32% no grupo controle, no mesmo intervalo de tempo. A acreditar nesses resultados, já podemos considerar que a Sinvastatina poderá representar uma terapia coadjuvante promissora para esses pacientes. Vamos acompanhar esses estudos.

domingo, 18 de agosto de 2013

Proteases, proteinases e metaloproteinases da matriz

Quem se dedica ao tratamento das feridas crônicas de difícil cicatrização, especialmente aquelas localizadas nos membros inferiores, vem se deparando com numerosas publicações que relatam a importância das proteases ou proteinases no processo de cicatrização.

Abaixo reproduzimos a definição que encontramos na Wikipédia:

Proteases (proteinases, peptidases ou enzimas proteolíticas, EC 3.4) são enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas. O processo é chamado de clivagem proteolítica, um mecanismo comum de ativação ou inativação de enzimas envolvido principalmente na digestão e na coagulação sanguínea. Como uma molécula de água é utilizada no processo, as proteases são classificadas como hidrolases.

No que diz respeito à cicatrização parece ter importância muito especial o grupo das metaloproteinases da matriz (MMPs). Trata-se de enzimas com função específica de degradar diversos componentes da matriz extracelular(MEC). Em outras palavras: são enzimas com capacidade para “quebrar” ou clivar elementos do tecido conjuntivo.
É sabido que a MEC é um complexo de proteínas fibrilares, proteoglicanos e glicosaminoglicanos. Este complexo é essencial para a arquitetura, fisiologia e biomecânica dos tecidos humanos.  Essa MEC é formada por uma rede de colágeno (especialmente tipos I e III), elastina, fibronectina e laminina, que são proteínas que “garantem a estabilidade e integridade estrutural, a flexibilidade e a adesão celular no ambiente da MEC”.

Dr. Agren MS e cols. (1) mostra que a atividade das proteases é parte essencial do reparo tecidual. Na cascata normal da cicatrização elas quebram proteínas e elementos estranhos da MEC danificada de tal forma que novos tecidos possam se formar e a cicatrização progrida de forma ordenada. Entretanto, e esta parece ser a questão mais importante, quando a atividade dessas proteases está exacerbada o delicado equilíbrio se altera e pode provocar danos descontrolados  na MEC, nos fatores de crescimento e demais receptores, levando a mais destruição dos tecidos normais. Níveis elevados de proteases perpetua a degradação da MEC e de outras proteínas, promovendo assim o prolongamento do estágio inflamatório da cicatrização que, por sua vez, não avança para a fase proliferativa(2).

A cada dia mais evidências vão se acumulando sugerindo que elevados índices de proteases (mais especificamente as metaloproteases ou metaloproteinases) estão presentes em feridas que não cicatrizam (3;4).

O desafio maior no estudo das MMPs está sendo entender o papel dessas enzimas nas situações patológicas, entre elas as feridas crônicas, e encontrar seus inibidores com capacidade de sucesso na prática clínica.

A atividade das MMPs é balanceada pelos seus ativadores (pro-enzimas) e/ou por seus inibidores, as denominadas TIMPs (Inibidores Teciduais das Metaloproteinases da Matriz). Até o momento os estudos revelam a existência de quatro desses inibidores em humanos.

Como já se sabe que as MMPs são dependentes do metal ZINCO (donde metaloproteinase) o mais importante requisito estrutural de um inibidor é sua capacidade de quelação do íon zinco. Aguardemos os resultados dos estudos pré-clínicos de avaliação desses inibidores das MMPs. Sabemos que boa parte desses estudos são dirigidos para portadores de artrites e câncer. De fato, ainda há mais dúvidas que certezas.

Para se ter uma ideia da abrangência desses estudos, na insuficiência venosa crônica (IVC) os níveis elevados de ferro decorrente do extravasamento de hemácias para o espaço intersticial tem sido considerado como um estímulo para a overdose de MMPs presente nas úlceras venosas(5). Além da produção de MMPs decorrente da ativação do sistema imune, as próprias bactérias são também produtoras dessas metaloproteases. Ou seja, os conhecimentos das proteases como marcadores envolvidos no processo da cicatrização das feridas ainda tem um longo caminho a trilhar.

O INTERNATIONAL CONSENSUS sobre O PAPEL DAS PROTEASES NO DIAGNÓSTICO DAS FERIDAS CRÔNICAS, em 2011, considerou importante aprender o conceito de equilíbrio e desequilíbrio na cicatrização, ou seja, o equilíbrio entre síntese e degradação da MEC (Matriz Extracelular). Para os autores do Consenso o aprendizado mais importante se resume a quatro pontos:

  1. As proteases são importantes para a organização e remodelação da nova MEC. Há uma explosão de atividade das proteases no início da cicatrização das feridas agudas. Na cicatrização normal esta atividade alcança seu pico nos primeiros dois dias e vai declinando para níveis mínimos em uma semana(6).

  1. Os estímulos que podem prolongar a atividade das proteases incluem a presença de tecido danificado,
    materiais estranhos, bactérias e biofilmes.

  1. Se as ação das proteases permanecem muito elevadas, elas começam a degradar e destruir o MEC, causar danos ao tecido recém-formado, prejudicar o leito da ferida e atrasar a cicatrização.

  1. Condutas que possam reduzir quantitativamente as proteases nocivas e corrigir o desequilíbrio ajudarão na cicatrização (7).

Portanto, “quando todos os cuidados estão otimizados, não há infecção e, mesmo assim, uma ferida não cicatriza é muito provável que persiste a fase inflamatória com altos índices de atividade das MMPs impedindo a progressão para o estágio proliferativo da cicatrização.”

Na fase atual do que se vem estudando, pesquisando e publicando sobre esse assunto, devemos estar atentos aos desdobramentos que possam ser utilizados na prática clínica. A Systagenix, por exemplo, lançou o WoundChek Protease Status que se propõe a quantificar o nível de atividade das proteases (EPA – Elevated Protease Activity). Ainda não temos experiência prática com esta novidade, nem de seu custo-benefício.

Por outro lado, parece ainda decepcionante o resultado dos ensaios com produtos que possam agir como inibidores da atividade da proteases.

Aguardemos.
José Amorim de Andrade MD e Maria de Lourdes Seibel MD
 

Algumas leituras que recomendamos:
1. Agren MS, Mirastschijski U, Karlsmark T, Saarialho-Kere UK. Topical synthetic inhibitor of matrix metalloproteinases delays epidermal regeneration of human wounds. Exp Dermatol 2001; 10(5): 337-48
2. Gibson D, Cullen B, Legerstee R, et al. MMPs Made Easy. Wounds International 2009; 1(1): Available from http://www.woundsinternational.com
3. Beidler SK, Douillet CD, Berndt DF, et al. Multiplexed analysis of matrix metalloproteinases in leg ulcer tissue of patients with chronic venous insufficiency before and after compression therapy. Wound Repair
Regen 2008; 16(5): 642-48.
4. Ladwig GP, Robson MC, Liu R, et al. Ratios of activated matrix metalloproteinase-9 to tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in wound fluids are inversely correlated with healing of pressure ulcers.
Wound Repair Regen 2002; 10(1): 26-37.
5. Zamboni P, Scapoli G, Lanzara V, et al. Serum iron and matrix metalloproteinase-9 variations in limbs affected by chronic venous disease and venous leg ulcers. Dermatol Surg 2005; 31(6): 644-49
6. Herrick SE, Sloan P, McGurk M, et al. Sequential changes in histologic pattern and extracellular matrix deposition during the healing of chronic venous ulcers. Am J Pathol 1992; 141(5): 1085-95.
7. Smeets R, Ulrich Dm Unglaub F, et al. Effect of oxidised regenerated cellulose/collagen matrix on proteases in wound exudate of patients with chronic venous ulceration. Int Wound J 2008; 5(2): 195-203.

domingo, 2 de dezembro de 2012

Sinvastatina tópica em feridas crônicas

O uso cada vez mais ampliado da sinvastatina para o controle primário ou secundário das enfermidades cardiovasculares decorrentes da aterosclerose difusa, vem provocando a discussão de suas complicações, entre elas a RABDOMIÓLISE. Desde que, em 2001. o National Cholesterol Education Program(NCEP) diminuiu, para a alegria da indústria famacêutica, o limite alvo do LDL colesterol, o número mundial de usuários das estatinas cresceu consideravelmente. Já é amplamente sabido que a necrose muscular induzida pelo uso sistêmico e prolongado dessas estatinas pode provocar a rabdomiólise cuja severidade pode variar de simples alterações enzimáticas até casos severos de insuficiência renal aguda até óbitos.
Portanto, recebemos com feliz expectativa a notícia de que o uso tópico da sinvastatina acelerou a cicatrização das feridas em estudo com ratos diabéticos.O trabalho está publicado no American Journal of Pathology deste mês de dezembro.
A dificuldade de cicatrização está entre as complicações dos diabéticos e um dos grandes desafios para o tratamento do chamado pé diabético.O estudo agora publicado do Dr. Jun Asai e colaboradores sugere que a aplicação tópica da sinvastatina promove e otimiza a angiogênese e linfoangiogênese  nas feridas de ratos geneticamente diabéticos. Desta forma a sinvastatina tópica produz uma aceleração da cicatrização.
Dizem os autores: “As conclusões do estudo sugerem que a sinvastatina tópica pode, direta ou indiretamente, estimular a neoformação linfática por intermédio da estimulação de macrófagos. A remodelação vascular induzida pela sinvastatina tem potencial terapêutico em pacientes com disfunção microvascular, como acontece na ferida do pé diabético que é uma importante causa de morbidade na crescente população de diabéticos”.
Acreditamos, e isso ainda não foi avaliado pelos autores, que a absorção tópica da sinvastatina aplicada nas feridas não alcançará concentração sistêmica capaz de provocar a rabdomiólise tal como pode ocorrer em sua ingestão oral.
Considero muito importante neste estudo a informação de que os autores declaram a inexistência de conflito de interesses. O trabalho tem o suporte do Ministério da Educação, Cultura, Desporto, Ciência e Tecnologia do Japão.
Aguardamos os desdobramentos dessa boa notícia.
Dr. José Amorim de Andrade

terça-feira, 25 de setembro de 2012

Mel de abelha em feridas

Com certa frequência somos questionados sobre a utilização do mel de abelha no tratamento das feridas. Na verdade a utilização medicinal do mel tem uma história de muitos milénios. Uma simples consulta na internet nos fornecerá dados dando conta do uso do mel para tratamento de problemas digestivos, infecções e feridas crônicas desde o ano 400 AC.
As propriedades antimicrobianas do mel estão documentadas na literatura médica desde o século 19 e o seu uso no tratamento das feridas crônicas tem publicações há mais de 50 anos. O advento dos antibióticos, particularmente a penicilina, diminuiu o interesse pela utilização do mel no combate às infecções ïn situ", deixando o seu uso no territórios dos tratamentos ditos populares.
Na medida em que o uso abusivo e generalizado dos antibióticos evoluiu para o caos da resistência bacteriana que não sabemos aonde vai nos levar, resurge no meio científico um renovado interesse pelo uso do mel no tratamento das feridas crônicas.
Se, por um lado, muitos trabalhos publicados mostram resultados positivos do uso do mel nas diferentes fases da cicatrização, por outro há ainda muita confusão sobre que tipo de mel tem essa capacidade de otimizar a evolução do processo cicatricial. A título de exemplo, o MEDIHONEY é o único curativo baseado em mel aprovado pelo FDA (US Food and Drug Administration) e tem apresentações combinadas com alginato e em formato hidrocolóide, além de outras. Pois bem, o mel utilizado neste curativo é produzido por abelhas a partir do néctar das flores das três espécies de Leptospermum, árvores nativas da Austrália e Nova Zelandia. Os estudos mostram que este mel especificamente tem um poderoso efeito antibacteriano. Não dispomos desse produto para uso no mercado brasileiro.
Como boa parte dos trabalhos publicados sobre o uso do mel de abelha em feridas é pobre em informações e pecam nos requisitos científicos, ficamos sem resposta para a questão: os efeitos positivos são universais para o uso do mel ou apenas para um determinado tipo de mel?
Desta forma, precisamos ainda aguardar estudos mais bem elaborados que mereçam credibilidade e nos permitam usufruir das potencialidades do uso medicinal do mel das abelhas.

Nova droga para desbridamento

A Agência Européia de Medicamentos (EMA) recomendou recentemente a aprovação do NEXOBRID(TM), produto da MediWound Ltda. Trata-se de uma mistura estéril e liofilizada de enzimas proteolíticas extraídas do caule da planta do abacaxi. Indicado para uso em queimaduras de segundo e terceiro grau, o produto remove em quatro horas os resíduos cutâneos necróticos e se apresenta como uma alternativa às técnicas cirúrgicas de desbridamento.

O produto é apresentado com dois componentes: o extrato com a mistura das proteínas e um gel. Cerca de 2 a 5g do produto pode ser misturado em 20 a 50 g do gel e aplicado para tratar de 100 a 250cm de área de tecido cutâneo necrosado. A escara se transforma num tecido gelatinoso que pode ser retirado sem procedimento cirúrgico, deixando o leito da ferida limpo para as condutas sequenciais pertinentes. Ou seja, o novo produto pode significar uma diminuição significativa no sofrimento dos pacientes queimados e uma otimização do tempo de tratamento bem como das suas sequelas cicatriciais, especialmente em áreas de difícil abordagem como face e mãos.

É provável que estudos posteriores poderão abrir o leque de utilização da substância para o desbridamento rápido do leito das feridas crônicas de outras etiologias.

quarta-feira, 15 de agosto de 2012

Pentoxifilina em úlcera venosa

No Hospital Shahid Rajaii, na cidade de Qazvin (Irã), 40 pacientes portadores de úlceras venosas crônicas foram separados em dois grupos de 20. Todos foram submetidos ao tratamento padrão de compressão extrínseca do membro afetado. Outros 20 foram randomizados para a ingestão oral concomitante de 400mg três vezes ao dia. O critério para exclusão do estudo foi a presença de insuficiência arterial avaliada pelo exame eco doppler.
Sabemos que algo em torno de 1% da população mundial desenvolve úlcera venosa crônica, com o consequente aumento das despesas médicas e repercussões na qualidade de vida. O estudo em questão mostrou uma diminuição estatisticamente significativa no tempo de cicatrização dessas úlceras quando a Pentoxifilina é associada à terapia compressiva padrão. Estudos anteriores já haviam chegado a esta mesma conclusão, tal como o de Falanga et al.
A dose de 1200mg (em 3 doses diárias de 400mg) não é consensual entre os demais autores, e parece que a dose de 800mg diárias (em duas doses de 400mg) consegue o mesmo resultado na aceleração da cicatrização.
A conclusão do estudo é de que “as anormalidades sistêmicas da fibrinólise, vista em pacientes com insuficiência venosa crônica, contribui para a formação do manguito de fibrina pericapilar, e a subsequente diminuição das taxas de cicatrização das úlceras venosas. Posteriores investigações são necessárias para determinar os verdadeiros mecanismos com os quais a Pentoxifilina atua nas úlceras venosas”, dizem os autores.
Acredito que a seriedade dos estudos e a esperada ausência de conflitos de interesses apontem no sentido de que podemos lançar mão desse recurso para o bem de nossos pacientes.
Se quiser apreciar o artigo original vá para mais.
Dr. José Amorim de Andrade
Membro da Wound Healing Society 

terça-feira, 7 de agosto de 2012

Spray de fibroblastos e queratinócitos em úlcera venosa

Spray de queratinócitos e fibroblastos neonatais alógenos humanos está em fase de experimentação no tratamento de úlceras venosas. O produto composto por estas células vem sendo aplicado no leito da ferida a cada 7 ou 14 dias. O estudo está em sua fase 2 e foi publicado no Lancet deste mês de agosto. Os autores, Dr. Robert S. Kirsner do Departamento de Dermatologia e Crurgia de Pele da Universidade de Miame e Dr. Leonard M. Miller da Escola de Medicina de Miami, referem uma aceleração significativa na redução da área ulcerada quando comparado com outras modalidades de tratamento.
É curioso ressaltar que todos os pacientes do estudo (228) – trata-se de úlcera por hipertensão venosa crônica – permaneceram submetidos à terapia de bandagens contensivas. A terapia compressiva/contensiva continua sendo o padrão ouro na condução terapêutica desses pacientes, não se podendo dela abrir mão exceto em situações especiais.
É provável que o uso desse spray composto por queratinócitos e fibroblastos neonatais alógenos venha a ser testado em outras feridas crônicas, tais como as de fundo isquêmico e aquelas do pé diabético.
Consta em ClinicalTrials.gov que a Fase 2 do estudo já foi concluída. Veja o resumo do artigo em The Lancet